Pipeline

Pipeline di AAVantgarde

AAVantgarde dispone di due piattaforme esclusive per il trasferimento di geni di grandi dimensioni, entrambe basate su vettori virali adeno-associati (AAV). La prima delle due piattaforme, denominata doppio ibrido, sfrutta un processo di ricombinazione che avviene a livello del DNA; la seconda, denominata AAV inteine, utilizza invece un processo di ricombinazione noto come trans-splicing proteico. L'azienda sta validando le piattaforme in due principali programmi in ambito oftalmologico, entrambi con un elevato “unmet need”: la retinite pigmentosa associata alla sindrome di Usher di tipo 1B (Usher1B), per la quale si utilizza la piattaforma del doppio ibrido, e la malattia di Stargardt, per la quale si utilizza la piattaforma basata su AAV inteine.

In passato la terapia genica con AAV è stata fortemente limitata dall’incapacità di tali vettori di trasferire geni molto grandi, limite oggi superato dalle due piattaforme aziendali, le quali consentono il trasferimento di geni di grandi dimensioni a tessuti e cellule in vivo, con potenziale applicazione in diverse aree terapeutiche.

Usher 1B: 

  • Malattia: USH1B rappresenta la forma piu comune della sindrome diUsher di tipo 1 ed è una patologia genetica autosomica recessiva dovuta a mutazioni nel gene MYO7A. Si manifesta conipoacusia neurosensoriale congenita, bilaterale e profonda, areflessia vestibolare e retinite pigmentosa (RP) che inizia in adolescenza. Questa condizione comporta la perdita della visione notturna (in età pre-puberale) e della visione periferica (grave in età adulta).

  • Prevalenza: USH1B colpisce circa 1:50,000 persone.
  • Bisogno medico insoddisfattoCon la perdita progressiva della vista e l'assenza di opzioni terapeutiche, le manifestazioni oculari di USH1B rappresentano una significativa esigenza medica non soddisfatta.

Le mutazioni del gene MYO7A causano la sindrome USH1B, caratterizzata dalla degenerazione di bastoncelli e coni.

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Nella retina, MYO7A è espressa nell'epitelio pigmentato retinico (RPE) e nei fotorecettori. La maggior parte della proteina si trova nell'RPE, in particolare nella regione apicale (Hasson et al. 1995; Liu et al. 1997). Nei fotorecettori, MYO7A è localizzata nel ciglio di connessione e nella regione periciliare (Liu et al. 1997; Williams 2008).

È stato dimostrato che MYO7A è una proteina motrice che interagisce con l’actina (Udovichenko et al. 2002). Il difetto più evidente dovuto alla carenza di MYO7A è la non corretta localizzazione dei melanosomi nell'RPE (Liu et al. 1998). In assenza di MYO7A, i melanosomi non possono muoversi lungo i filamenti di actina e sono quindi assenti dall'RPE apicale (Futter et al. 2004; Gibbs et al. 2004; Klomp et al. 2007; Lopes et al. 2007). Le conseguenze dei melanosomi mal localizzati non sono ancora chiare e potrebbero portare a un assorbimento anomalo della luce.

MYO7A partecipa anche al trasporto della rodopsina dai segmenti interni ai segmenti esterni dei bastoncelli (Dhooge P., et. al. 2020). La carenza di MYO7A provoca un ritardo nel trasporto della rodopsina attraverso il ciglio di connessione, con un impatto negativo sulla conversione della luce in segnale elettrico.Sia il trasporto dei melanosomi che quello della rodopsina, insieme alla loro corretta localizzazione, sono necessari per una visione normale.

I vettori AAV basati sulla piattaforma “AAV doppio ibrido” migliorano il fenotipo retinico in un modello murino di USH1B

Ref: Trapani et al, EMBO Mol Med. 2014 Feb;6(2):194-211

Stargardt:

  • Malattiala malattia di STGD rappresenta la forma più diffusa distrofia maculare ereditaria; è una patologia genetica autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene ABCA4. Caratterizzata da una progressiva perdita della visione centrale che ha inizio nell’infanzia o nell'adolescenza, questa malattia porta a una profonda compromissione della vista. La malattia di STGD costituisce la la forma più comune di degenerazione maculare giovanile ereditaria.
  • PrevalenzaLa malattia di STGD colpisce circa 1:6.500 persone.
  • Bisogno medico insoddisfatto: esite un elevato bisogno medico insoddisfatto n quanto attualmente non sono disponibili terapie specifiche per questa condizione.

Le mutazioni del gene ABCA4 causano la malattia di STGD, caratterizzata dalla degenerazione dei fotorecettori nella macula

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ABCA4 è espresso preferenzialmente nei fotorecettori. Le mutazioni nel gene ABCA4 portano all'accumulo di lipofuscina un derivato del pigmento visivo non degradabile, altamente tossico. L'accumulo di lipofuscina porta all'atrofia cellulare e alla perdita della vista osservata nella macula dei pazienti affetti da Stargardt.

I vettori AAV basati sulla piattaforma “AAV-inteine” riducono l’accumulo di lipofuscina nella retina del modello murino STGD

Ref: Tornabene, Trapani et al. Sci Transl Med. 2019 May 15;11(492):eaav4523